«Saiakuntza klinikoan faseak gainjartzeak denborak laburtzen ditu»

Botikek oztopo lasterketa egin behar izaten duten farmazietara ailegatu aurretik. Prozesu hori nolakoa den eta nola labur litekeen azalduko dute gaur Nuria E. Campillo eta Carmen Fernandez kimikako doktoreek. CFM Materialen Fisika Zentroak, EHUk eta CSICek antolatu dute saioa, gaztelaniaz, eta 19:00etan izanen da, Donostiako Tabakaleran. CIB-CSICeko ikertzailea da Campillo (Madril, 1969), eta farmakoen garapenaren arloan aritzen da. Bere bulegotik telefonoz erantzun ditu galderak.

Botiken ibilbidearen gaiak interes handiagoa piztu du gizarteko sektore batzuek zalantzan paratu duten honetan ea urrats horiek betetzen diren?

Bai, COVID-19arengatik eta txertoen kontuarengatik. Gainera, jende askok ez daki nola ailegatzen diren sendagaiak botikara. Prozesu luze eta gaitza da, etapa askorekin, eta hasierako molekulak edo serieburuak bidean geratuz doaz. Zorionez, baten bat ailegatzen da helmugara, baina, batez beste, hamar-hamabi urte behar izaten dira; gaixotasunaren arabera, noski. Denbora luzea da.

Gehienak bidean geratzen dira?

Oso txikia da botiken garapenaren tasa. Pentsa, laborategian aztertuko ditugun 10.000 konposatuetatik, azkenean lortu dezakegu bat probatzea. Izan daiteke eraginkortasun faltagatik, toxikotasunagatik, diana terapeutikoa ez zelako egokia, botikaren propietateak txarrak direlako...

Beraz, botiken ibilbide luze honetan, zein dira oztopo nagusiak?

Lehenbizi, eraginkortasuna. Adibidez, gaixotasunean eragiten duen jomuga terapeutikoa —proteina, entzima...— modu eraginkorrean batzen den edo ez. Batzuetan eraginkorrak dira in vitro, laborategian; baina gaixotasunaren eredua animalietara pasatzean eraginkortasun hori jaits daiteke, edo animalietatik gizakietara pasatzean, fase klinikoetan, eraginkortasuna gal dezake, gaixotasuna ez baita bera.

Toxikotasuna ere bada oztopo bat, botikak gure gorputzean duen eragina ikertzean. Baditugu beste entzima batzuk, beste organismo batzuk eta beste ehun batzuk farmako hori metabolito deitzen diren molekula txikiagoetan apurtu dezaketenak.

Ekonomikoa ere bada botika hauek ibilbidean aurrera egiteko duten beste oztopo bat?

Noski. Enpresei dagozkien zenbait arrazoi direla medio, dirua izan daiteke muga bat. Esaterako: nik, tesian, plaketa antiagregatzaileekin egiten nuen lan. In vitro ereduak egin ziren, in vivo ere emaitza onak ematen zituen, ez ziren toxikoak, baina ordu hartan merkatuan zeuden farmakoen antzekoa zen. Enpresa batekin ari ginen lanean, eta enpresak erabaki zuen ez zuela merezi horrekin jarraitzea, lanak emaitza onak eman zituen arren. Fase klinikora pasatzeak kostu ekonomikoa asko handitzen du, eta, beraz, hor gelditu zen; ez zuten gehiago inbertitu, seguruenik gero ez baitzuten inbertsioa berreskuratuko.

Jomuga terapeutikoa zehaztean hasten da botikaren ibilbidea. Nolakoa da prozesu hori?

Gaixotasuna dugu, eta lehenbiziko urratsa eritasuna eragiten ari diren jomugak aurkitzea da: proteinak, entzimak, hartzaileak... Horiek zehaztuta aurkituko ditugu serieburuak, proteinaren barnealdera doazen molekulak. Horretarako erabil daitezke teknika konputazionalak. Ikertzen eta alderatzen ere egin liteke: azal osasuntsu bat eta melanoma bat baditugu, ikerketa bien arteko alderaketa eginez egin liteke, ikusteko osasuntsu ez dagoen azalaren zein proteina dauden neurriz gain espresatuta; alegia, modu sinplean esateko, zeintzuk ari diren funtzionatzen haien gaitasuna halako bira edo hirura. Proteina hori bakartu beharko dugu, eta ziurtatu hori dela gaixotasuna eragiten duena. Badago beste manera bat: knockout saguak. Proteina susmagarriaren genea kentzen diegu, eta ikertu.

Hori lehenbiziko urratsa baizik ez da. Zein dira botiketara ailegatu arte sendagaiek eman behar dituzten urrats nagusiak?

Jomugak zehaztu baditugu, konposatuak diseinatu behar ditugu, normalki txikiak izaten diren molekula organikoak, lantzen ari garen proteinara zuzentzen direnak. Adibidez, alzheimer gaitzagatik azetilikolinaren neurotransmisorea hausten duen proteina bat zehaztu da; beraz, azetilikolina hausten den lekura joan eta hori gelditzen duen botika bilatzen da. Ondoren, egiaztatu behar dugu eraginkorrak direla in vitro eta animalietan, eta klinika aurreko fasean ikertuko genuke botikaren eragina gure organismoan, eta gure organismoak nola erantzuten dion botikari: farmakozinetika eta farmakodinamika. Hori normalki txakurrekin eta saguekin egiten da.

Dena ongi badago, saiakuntza klinikoetara pasatzeko moduan legoke botika hori?

Dena ongi badago, informazio guztia agentzia arautzaileei eman behar zaie: EMA Sendagaien Europako Agentzia, FDA AEBetako Elikagai eta Sendagaien Administrazioa... Haien oniritzia behar da saiakuntza klinikoak hasteko. Lehenbiziko fasean osasuntsu dauden boluntarioekin egiten da, toxikotasuna aztertzeko eta dosia zehazteko. Bigarren eta hirugarren faseetan, pazienteekin; hor ere jarraitzen da toxikotasuna eta eraginkortasuna aztertzen. Emaitzek oniritzia jasotzen badute, merkatura ailegatuko da botika. Gero, laugarren fasea dator: botika erabiltzen da, baina oraindik ere jarraitzen da balizko bigarren mailako efektuak ikertzen eta horiei buruz informatzen.

Kontatu duzun bide luze hori laburtzeko moduak azalduko dituzue hitzaldian. Nola egin daiteke hori?

Zenbait estrategia erabilita. Teknika konputazionalak erabil daitezke: sendagaia, bere toxikotasuna eta abar modu birtualean aztertu daiteke software batekin eta programa informatikoekin. Adimen artifiziala ere oso lagungarria izaten ari da sendagaiak aztertzeko orduan eta aurreikusteko ea beren jarduera biologikoagatik edo toxikotasunagatik interesekoak edo arrakastatsuak izanen diren. Beste estrategia bat da dagoeneko existitzen diren botikei beste erabilera bat ematea.

Adimen artifizialarekin egiten duzu lan. Zer erabilera izan dezake teknologia horrek botiken ibilbide luze horretan?

Urrats guzietan erabiltzen da.Are, osasun alor guztietan erabiltzen da: berdin ospitaleen kudeaketan, berdin botiken etapa guzietan. Sare neuronalak gai dira informazio guztia lotzeko: gaixotasunak, geneak, gaixotasunean eragiten duten proteinak, botikak... Sor daitezke adimen artifizialeko modeloak algoritmoak erabiltzen dituztenak molekulen informazioarekin ikasteko. Eman diezaiokezu molekula berri baten informazioa, eta algortimoa gai da esateko aktiboa den edo ez, aurretik ikasi duena baliatuz. Modeloak egiten ditugu aurreikusteko zenbait propietate: berdin jarduera biologikoa, berdin toxikotasuna. Biblioteka eta datu baseetako informazio pila bat erabil daiteke laborategira joan behar izanik gabe. Beraz, denbora eta dirua aurreztu ditzakegu. Fase klinikoetan ere erabiltzen ari da adimen artifiziala askoz ere arrazionalagoak izan daitezen.

Denbora horiek laburtu daitezke, baina inplikazio etikoak kontuan izanda, ezta? Zein dira marra gorriak?

Inplikazio etikoak etapa guzietan kontuan hartu behar dira, baina batez ere izaki bizidunekin ari zarenean. Batzorde etikoak daude horretarako. Animaliekin esperimentu bat egiteko eskaria egiten duzunean, azaldu behar duzu zein den esperimentua, animalia hilko duzun, nola, saiatu behar duzu horiek ez erabiltzen... Adibidez, tximinoak geroz eta gutxiago erabiltzen dira, modelo soilagoak erabiltzen dira. Bestalde, saiakuntza klinikoan ezin da fase bat bera ere bazter utzi. Baina batzuetan gainjartzen dira, eta horrek denborak laburtzen ditu.

Zer esan nahi duzu datuak gainjar daitezkeela azaltzean?

Lehenbiziko fasean ikus dezakegu datu zuzenak ditugula, eta agentzia arautzaileari bidali. Bigarren faseari ekiteko oniritzia ematen dizu, eta gainjartzen dira lehenbiziko faseko datuak onak direlako. Hori gertatu da txertoen garapenarekin: faseak gainjarri dira, agentzia arautzaileek egunez egun egiten zutelako saiakuntza klinikoen garapenaren jarraipena.

Fase hauek laburtzeak sor dezake mesfidantzarik edo beldurrik pertsona batzuengan. Zer egin liteke horri aurre egiteko?

Formakuntza eta heziketa kontua da. Gure betebeharra da datu eta informazio hori guzia gizartean zabaltzea dibulgazioaren bidez. Jendeak jakin behar du zein den botika baten prozesu osoa, eta fase guziak betetzen direla. Agentziak jakinaren gainean daude gainjartze hori egiten denean, haiek ebaluatzen dute.

Batzuek zientzialarien lana auzian jartzeak kezkatzen zaitu?

Ez. Gure lana ongi egiten dugu,gehiengoaren ustez. Egia da gezur asko zabaltzen direla, eta horiei aurre egin behar diegu. Horietako bat da homeopatia. Iruzurra da.