COVID-19aren aurkako txertoa lortzeko prozesua 100 metroko lasterketa bat izan zen, eta hiesaren kontrakoa, berriz, iraupen lasterketa bat da. Konparazio hori erabilita esplikatu ohi du Pepe Alcami Madrilgo Karlos III.a Osasun Institutuko ikerlariak (Valentzia, Herrialde Katalanak, 1957) zergatik lortu zuten lehena urtebete eskasean, eta zergatik ez duten bigarrena erdietsi oraindik, gaixotasuna atzeman zutenetik berrogei urte baino gehiago pasatu diren arren. Bi dira arrazoiak, laburbilduta: immunitate sistema GIBaren aurka eraginkorra ez izatea, eta birusak mutatzeko joera edukitzea. Alcami 1986tik ari da GIBa eta hiesa ikertzen. Bilbon izan zen joan den asteko ostegunean, EHUk antolatutako Ribored kongresuan.
Zure esanetan, erraza da arnas aparatuko birusen aurkako txertoa sortzea, baina GIBaren kontrakoa lortzea, aldiz, zaila. Zergatik?
Desberdintasuna proteina batean datza. Birus gehienek bilduki bat dute, eta bilduki horretan proteina bat dago beti. Hainbat izen ditu. COVID-19aren birusarenari, adibidez, spike deitzen zaio. Proteina hori oinarrizkoa da, haren bidez birusak zelulen errezeptoreei eragiten dielako, zeluletan sartu ahal izateko. Giltza baten parekoa da. Txerto guztiak proteina hori blokeatzen saiatzen dira, antigorputzen bitartez: txertoak antigorputz batzuk sorrarazi behar dizkio immunitate sistemari, gero horiek proteina ezagutu eta blokeatu dezaten, eta birusari zelulan sartzea galarazi.
Hiesaren kasuan, zein da arazoa?
Birus gehienetan (gripea, polioa, COVID-19a...), giltzaren hortzak ikusgai daude, eta antigorputzek atzematen dituzte. GIBaren kasuan, hortzak plegatuta daude, giltza bihurrituta egongo balitz bezala. Antigorputzak egonda ere, ezin dira heldu giltzara. Beraz, GIBa nola sartzen da zelulan? Oso gertu dagoenean, giltza zabaldu eta berehala sartzen da sarrailan. Denbora eta espazio tarte horretan, antigorputzak ez dira eraginkorrak, egitura oso handiak baitira ikuspuntu molekularretik. Horrez gain, gripeak, COVID-19ak edo beste birus batzuek baino askoz gehiago mutatzen da GIBa. Hala, giltza jakin bat blokeatzeko antigorputzak egiten baditugu, birusa gai da giltza hori aldatzeko, eta erantzun immunitarioari izkin egiteko.
Nola mutatzen da GIBa?
Zorizko mekanismo bat da. Hau da, birusak bere buruaren kopiak egiten ditu, gure zelulek bezalaxe. Genoma kopiatzen dute: gure zelulen genomak lau letra ditu; GIBarenak, berriz, 10.000 —eta COVID-19arenak, adibidez, 30.000 letra ditu—. Kopiatzean, makineria erratu egiten da. Errore tasa edo mutazio tasa deritzo horri: kopiatzen den bakoitzean, emaitzak aldaerak ditu, moldearekin konparatuta. Hiesaren birusa askotan erratzen da: kopia bakoitzean, hiru edo lau letratan. Pentsa daiteke gutxi dela, baina GIBa milioika aldiz bikoiztu daiteke egunean; beraz, azkenean, bariazio handia dago.
«GIBaren genomak 10.000 letra ditu. Kopiatzean, askotan erratzen da: kopia bakoitzean, hiru edo lau letratan. Pentsa daiteke gutxi dela, baina GIBa milioika aldiz bikoiztu daiteke egunean; beraz, azkenean, bariazio handia dago»
Mutatzeko gaitasun horrek nola baldintzatzen du ikerketa? Nola egokitzen zarete?
Lehenik eta behin, jakin behar dugu zein diren zirkulazioan dauden birusak. Birusek nola eboluzionatzen duten jakitea oso inportantea da txertoak diseinatzeko orduan. Biltegi edo liburutegi handi batzuk daude, non birusak sekuentziatzen diren. Espainian, adibidez, COVID-19aren bostehun sekuentzia inguru egiten dira hilero; gure lankide batzuek GIBa sekuentziatzen dute etengabe... Hala, ikusten dugu nola aldatzen diren birusak denborarekin, herrialdeen arabera... Eta hori dena gorde egiten da. Inportantea da, modua ematen du-eta garatzen ari garen txertoa aurrez aurre jartzeko eratzen ari diren aldaerekin. Antigorputzak sortzen dituen txerto bat probatzen ari banaiz, nahi dut antigorputz horiek blokeatu dezatela ez soilik birus jakin bat, baizik eta haren aldagai asko. Birus bakarra blokeatzea da errazena, eta jada lortu da, baina txerto horiek ez dira eraginkorrak izan.
Hori izan zen estrategia ikerketaren hasierako etapetan. Zein da bidea orain? Zer lortu behar du GIBaren kontrako txertoak?
Azken hamar urteetan, ulertu dugu zergatik porrot egin duten orain arteko txerto guztiek. Bi arrazoigatik gertatu da. Bat: sortutako antigorputzak ez zirelako gai birusaren aniztasuna blokeatzeko. Eta bi: antigorputz horiek ez zirelako oso indartsuak; birusaren aldagai gutxi blokeatzen zituzten, eta gaizki. Azken urteetan, ikusi da bildukiko proteinan existitzen direla Akilesen orpoak deritzegun gune batzuk, oso jakinak, birusaren aldagai guztietan ageri direnak. Izan ere, giltzaren hortzak asko aldatzen badira, ezingo da sarrailara egokitu; hots, birusak ez du modurik gune horiek asko mutatzeko, ezingo litzatekeelako zeluletan sartu. Gune espezifiko horietarako antigorputzak sortzea da txerto prototipo berrien helburua. Akilesen orpoetarako antigorputzak sortzen baditugu, gai izango gara aldaera mordo bat blokeatzeko.
Nola lortu antigorputz horiek?
Pertsona batzuek antigorputz batzuk ekoizten dituzte, ezagutzen diren GIBaren aldaeren %80 blokeatzeko gai direnak. Txertoaren helburua da antigorputz horiek eragitea, eta bide horretan ari gara lanean. Eta bigarren helburua da eragindako antigorputzak oso indartsuak izan daitezela, eta txerto bera behin baino gehiagotan jarriz lortzen da hori; txerto bera, aldaketa txiki batzuekin, hainbatetan ipintzen bada, ikusi da antigorputzen indarra handitzen dela. Noski, estrategia oso zaila da: diseinu oso fina eta konplexua eskatzen du maila molekularrean, eta, berriki estrategia hori posible dela demostratu duten lanen arabera, hilabetean edo bi hilabetean behin immunizatu beharko litzateke jendea; hau da, ez da izango orain ziztada bat, hiru hilabetera beste bat, eta listo. Txertoa, aurkitzekotan, lortzeko eta aplikatzeko zaila izango da.
«Azken urteetan, ikusi da GIBaren bildukiko proteinan existitzen direla Akilesen orpoak deritzegun gune batzuk, oso jakinak, birusaren aldagai guztietan ageri direnak. Birusak ez du modurik gune horiek asko mutatzeko, ezingo litzatekeelako zeluletan sartu»
Iaz, txerto batzuen entseguak bertan behera utzi zituzten hirugarren fasean. Zergatik?
Bai, Imbokodo —Afrikan— eta Mosaico —Europan eta Ipar Amerikan—. Bigarren belaunaldiko txertoak ziren. COVID-19aren kontra erabilitako Janssen txertoa GIBaren kontra probatzen ari ziren, geruzako proteina aldatuta. COVID-19aren kontra ondo funtzionatu zuen, baina GIBerako probatu zenean, ez zuen funtzionatu, antigorputzak ez zirelako behar bezain indartsuak. Ez zuten onurarik igarri, eta horregatik geratu zen bertan behera entsegua.
Janssen aipatu duzu. GIBaren txertoaren ikerketa aplikatzen ari da beste esparru batzuetan? COVID-19aren txertoan, esaterako?
Bai. Beti esaten dut GIBaren txertoaren porrota lagungarri izan dela COVID-19arenaren arrakastan. GIBaren esparruan, jada esperimentatzen ari ginen RNA txertoekin, bektore txertoekin... Janssenen txertoa ez ezik, Astra Zenecarena ere GIBerako garatzen ari zen. Eta badaude prototipoak sukar horiaren, zikaren eta abarren kontra.
Azken urteetan, lortu da GIBa gutxiagotzea pertsona gutxi batzuengan, ama zelulak erabilita. Kasu itxaropentsuak dira?
Beste kontu bat da. Txertoekin zera lortu nahi da: infektatuta ez daudenak erresistenteak izan daitezela infekzioaren kontra. Beste paziente horiek infektatuta zeuden jada, eta hezur muinaren transplanteak egin dizkietelako osatu dira. Hiesa ez ezik, tumore hematologiko bat ere bazuten lau paziente horiek, eta hezur muin bateragarri bat behar zuten euren odola ordezkatzeko. Paziente horien odol sistema guztiz suntsitua zegoen, erradioterapiaren eta kimioterapiaren ondorioz; tartean, GIBa daramaten zelulak: linfozitoak. Horrez gain, biztanleen %1 inguruk mutazio genetiko bat dute, eta GIBak ezin ditu infektatu. Hortaz, paziente horientzat topatu zituzten muin emaileak bateragarriak ziren pazienteekin, batetik, eta, bestetik, mutazioa zuten. Kimioterapiaren ostean —eta, besteak beste, linfozitoak suntsitu ostean—, birus kantitate txikia geratzen zitzaien, eta, gainera, transplantatutako muinetik sortutako zelula berriak gai ziren infekzioari erresistentzia egiteko.
«GIBa dutenentzako tratamendu oso eraginkorrak daude, eta egunean pilula bat edo bi hartuta birusa erabat kontrolatu daiteke; jendeak bizi kalitate ona dauka, eta infektatuta ez dagoen baten bizi itxaropena du ia»
Tratamendu hori ezin da orokortu, beraz?
Halako kasuek zarata mediatiko handia eragiten dute, ikusgarriak direlako. Ezohiko kasuak dira, eta asko irakasten digute, baina ezin daitezke estrapolatu GIBa duten pertsona gehienetara. Ezin daitezke transplante horiek orokortu, interbentzioak heriotza tasa handia duelako, %40koa. GIBa dutenentzako tratamendu oso eraginkorrak daude, eta egunean pilula bat edo bi hartuta birusa erabat kontrolatu daiteke; jendeak bizi kalitate ona dauka, eta infektatuta ez dagoen baten bizi itxaropena du ia.
2003an, Hiesaren Ikerketa Sarea sortu zuten Espainian —2018an desegin zuten—. Inoiz nabarmendu dituzu sare horrek ekarri zituen azpiegitura zientifiko eta klinikoak. Zer ekarpen egin dio ikerketari?
Oinarrizkoa izan da. Batez ere, sarean behar egin genezan lortu zuen, indibidualki edo kolaborazio txikiekin lan egin beharrean. Sareak berrogei edo 50 ikerketa talde zituen, eta harremanetan jarri gintuen ikerlari mordo batekin. Herrialdean existitzen ez ziren azpiegitura batzuk sortu zituen, batik bat kohorteak, biobankuak eta datu baseak. Beste egitura bat sortu da —Gaixotasun Infekziosoen Sareko Ikerketa Zentroa—, baina ikerketa egiturak ez die eutsi baliabide batzuei, hala nola biobankuari.
Biobankua galtzeak zer ondorio ditu ikerketarako?
Beste modu batean mantentzen ari gara, farmazia enpresetatik datozen funtsen laguntzarekin, besteak beste. Baina ez dakigu zenbat denbora iraungo duen finantzaketa horrek. Ideala litzateke biobankuak eta halakoek estatuko ikerketa egituren laguntza egonkorra izatea.
